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《 Non-invasive monitoring of blood oxygenation in human placentas via concurrent diffuse optical spectroscopy and ultrasound imaging 》

《 通过并发漫反射光谱和超声成像无创监测人胎盘中的血氧 》

直接评估人胎盘中的血氧含量可以提供有关胎盘功能的信息。 然而，胎盘氧合的监测涉及侵入性取样或成像技术，这些技术不适合床边使用。 在这里，我们展示了胎盘氧血流动力学可以通过并发的频域漫反射光谱和超声成像在体表以下 4.2 厘米处实时进行非侵入性探测。 我们开发了一种多模式仪器，通过利用图像重建算法来促进对前胎盘特性的评估，该算法将有关组织层形态的超声信息与有关血流动力学的光学信息相结合。 在一项涉及妊娠晚期妊娠功能正常（15 名妇女）或功能异常（9 名妇女）的胎盘的初步调查中，我们发现基线血红蛋白特性没有显着差异，但对母亲高氧的血流动力学反应存在统计学显着差异。 我们的研究结果表明，胎盘氧合的无创监测可能有助于及早发现与胎盘相关的不良妊娠结局和母体血管灌注不良

1. 通讯作者介绍

他的专业研究方向是物理和天文学。

毕业于康奈尔大学 (1981)，获得应用与工程物理学学士学位；
在 Tom Mossberg 的指导下获得了哈佛大学的博士学位（1986 年）；
在 AT&T 贝尔实验室做了两年的博士后，与 Steve Chu 和 Harry Tom 一起工作；
于 1988 年加入宾夕法尼亚大学任教。

正在进行的研究领域包括：软材料，如胶体、液晶和其他复杂流体、网络、薄膜、玻璃、碳纳米管、光学显微镜、光学显微操作、线性/非线性光学、激光光谱学、光散射和生物光子学/生物医学- 光学，尤其适用于使用漫射光对活组织（大脑、乳房、肌肉、脊柱、胎盘）进行功能成像和监测，以及用于光动力治疗和治疗监测。

2. 文章内容简介

• 在文章中，展示了胎盘氧血流动力学可以通过并发的频域漫反射光谱和超声成像在体表以下 4.2 厘米处实时进行非侵入性探测。
• 开发了一种多模式仪器，通过利用图像重建算法来促进对前胎盘特性的评估，该算法将有关组织层形态的超声信息与有关血流动力学的光学信息相结合。
• 团队发现基线血红蛋白特性没有显着差异，但对母体高氧的血流动力学反应存在统计学显着差异。
• 尽管超声成像可以提供有关大血管中流动阻力的间接信息，但它主要用于获取形态信息。 事实上，临床超声指南不包括对胎盘的直接功能评估。
• 团队的人体临床测量探测了位于表面以下 4.2 厘米深处的胎盘组织，尽管更常见的是在 2.3-3.3 厘米范围内。
• 组织模型实验表明信噪比 (SNR) 足以允许源 - 检测器分离 (SDS) 大至 10 cm，这可以使光穿透约 5 cm，从而改善以前的 SDS 记录32-34。 重要的是，光学仪器与超声成像集成在同一个探头中。
• 团队测量了胎盘氧合血红蛋白 [HbO2] 和脱氧血红蛋白 [Hb] 浓度，或等效地，总血红蛋白 [HbT] 浓度和氧饱和度 (StO2)。
• 团队的初步研究表明，母体高氧期间的胎盘氧血流动力学与胎盘相关的 APO 和胎盘母体血管灌注不良 (MVM) 显着相关。
• 团队的研究结果表明，胎盘功能障碍的无创检测可能有助于提高对体内胎盘病理生理学的临床理解。

3. FD-DOS 仪器介绍

A，混合 FD-DOS/US 仪器示意图，显示激光幅度调制电子设备、组织光传输、PMT 检测、用于下变频的外差混合、光波幅度/相位的锁定检测、同步超声图像 胎盘血红蛋白特性的分割和光学图像重建。
B，探针的 3D 渲染和底视图，显示 FD-DOS/US 集成到单探针头中。
C，显示解剖“分段”区域的超声图像（左）和用于光学图像重建的相应三层模型（右）。

组织模型实验表明，该仪器具有足够的动态范围和 SNR，可以在 10 cm 的 SDS 下进行准确的 FD-DOS 测量。 在临床中，这些功能有助于定量测定 [HbO2]、[Hb] 和 [HbT] 浓度以及位于皮肤表面以下 4.2 厘米深的前胎盘组织的 StO2。

图 1a 显示了定制外差 FD-DOS 仪器的主要特征（方法中的详细信息）。 它采用三个波长分别为 785、808 和 830 nm 的激光器。 每个激光器的输出都经过射频 (RF) 幅度调制，频率为 f1 = 100MHz。 该仪器的一项新技术特点是其接近 100% 的激光调制深度。 为了实现这一改进，我们将源驱动器信号分成四个子信号，用低噪声线性放大器对每个子信号进行多级放大，然后对放大后的子信号进行重组和阻抗匹配，以输入到激光驱动器 . 每个激光器的射频驱动器功率都经过单独优化，以实现 >90% 的光调制深度，从而增加调制的漫射波幅度并减少（未调制的）背景漫射光。

探头中的光源光纤提供 17 个 SDS，用于测量人体 1 到 9 cm 的范围，芯内直径为 5 mm 的高透射液体光导（检测器光纤）收集光并将光引导至光电倍增管 (PMT) 检测器。 PMT 电信号在 f2 = 100.2MHz 处与另一个射频波混合以产生外差下变频信号 (Δf = f1 - f2 = 0.2MHz)。 高采样率锁定放大器捕获漫射光波的幅度和相位。

在实践中，我们将腹部建模为三层：脂肪、直肌/子宫和胎盘组织。 我们将每一层近似为均匀且横向无限，但厚度和深度由超声波确定（图 1c）。

测量几何和建模如图 1c 所示。 ρ 是组织表面的 SDS。 以每层的测量层厚度和光学和生理特性作为输入，标准方法 可以很容易地用于生成对组织表面上检测到的光通量率的预测。

RF 处的三个正弦电磁波（f1 = 100MHz），即每个激光二极管一个，一个正弦波 频率 (f2 = 100.2MHz) 的波由四个低噪声、分数 N 锁相环信号发生器 (HMC833, Hittite Microwave) 生成。 这些波由超低抖动可编程参考时钟（f0 = 50MHz，LMK61E2，德州仪器）同步。 来自信号发生器的每个 f1 波都经过放大（ZX60-P103LN+、Mini-Circuits）、滤波（DC 至 98 MHz、SLP-100+、Mini-Circuits）和分频（2 路分路器、Z99SC-62-S+、Mini -电路）成两个f1波； 一个用于参考信号（“参考 f1”），另一个用于驱动一个激光器的幅度调制（“信号 f1”）。 同时，来自信号发生器的f2波也经过放大、滤波、分流（4路分路器、ZB4PD-52-20W-S+、Mini-Circuits）成4个f2波； 其中三个准备用于与三个检测到的信号（“信号 f2”）进行频率混合，另一个准备用于与参考信号（“参考 f2”）进行频率混合。

'信号f1’的三个被进一步放大并输入激光控制器（CLD1011LP，Thorlabs），驱动三个波长为785 nm的近红外激光器（LP785-SF1000，Thorlabs），808 nm（ LDPC-T3-808-62.5/125-M-35-3S-3-0.5-70-150LD，OZ 光学）和 830 nm（LDPC-T3-830-62.5/125-M-35-3S-3-0.5 -70-150LD，OZ 光学）。 激光控制器还使用数字比例-积分-微分控制来保持热稳定性。 为了提高 SNR，对于每个激光器，实现大于 90% 的调制深度或幅度调制指数，即 RF 信号的调制偏移与未调制载波电平的比率至关重要。 实现这些大调制深度需要根据每个激光器的特性单独优化射频放大。 每个激光器都有特定的阈值电流、最大电流和光功率效率 (mW mA-1)。 为了最大限度地减少未调制的背景光并最大限度地提高 SNR，每个激光器都有一个独特的 RF 驱动器，该驱动器以 >90% 的调制深度驱动其幅度（785 nm 激光为 93%，808 nm 激光为 95%，830 nm 激光为 98%）。 具体来说，每个“信号 f1”波通过 4 路功率分配器分为四个子信号。 然后在一个或两个放大级中放大每个子信号（在每个级中，信号被放大~8.6 dB）； 830 nm 通道有 2 个放大级，785 nm 和 805 nm 通道有 1 个放大级。 然后通过 4 路功率分配器组合子信号。 每个放大级都使用了包含低噪声放大器（ZX60-P103LN+，Mini-Circuits）和低通滤波器（DC 至 98 MHz，SLP-100+，Mini-Circuits）的定制电路。

三个调幅激光二极管光纤耦合到一个光开关（MEMS 91545C4，Dicon），该开关又连接到探头上的 10 根源光纤（400 μm 纤芯，0.5 NA，FP400URT-Custom，Thorlabs） （见正文图1（b））。 光开关顺序循环每个激光二极管通过每个源位置以及“暗计数位置”（即，3 × 11 = 33 次连续测量的周期；每个周期 21 秒）。 值得注意的是，对于暗计数测量，没有光纤连接到开关的第 11 个位置（也就是说，没有光传递到组织）。

由耦合到高灵敏度光电倍增管 (PMT) 检测器 (R12829) 的高透射液体光导（5 mm 芯，0.59 NA，LLG5-8H，Thorlabs）收集在检测器位置从组织发出的多重散射光 ，滨松）。 PMT 将漫射光波转换为成比例的电压信号，然后由高速电流放大器（DHPCA-100，FEMTO）放大和滤波，最后混频（ZP-3-S+，Mini-Circuits） 带有一个“信号 f2”。 混频产生一个外差下变频信号，与频率为 Δf = f1 - f2 = 0.2MHz 的漫射光波有关（即其幅度和相位与漫射光波成正比）。 这种可以非常准确地量化的低频信号是外差检测信号。 同时，通过混合“参考 f1”和“参考 f2”，生成具有固定频率 Δf、幅度 (Ar) 和相位 (φr) 的参考信号。

高采样率锁定放大器（MFLI 500 kHz，Zurich Instruments）比较参考信号和检测到的信号，以得出漫射光波的幅度 (A) 和相位 (φ)（即锁定输出在 - 相位 (I = Acosφ) 和正交 (Q = Asinφ) 信号，从中计算 A 和 φ)。其 SDS 在人体探针中的范围从 ~1 到 ~9 厘米（在组织模型实验中高达 10 厘米）； 这些数据使组织特性的深度依赖光学确定成为可能

4. 并发光学和超声成像

三步重建的每一步通过最小化测量数据与日益复杂的漫射光学组织模型的预测之间的差异来找到“最佳”组织特性。

• 步骤 1 假设下层组织是半无限且均匀的，并采用最简单的分析模型进行光学特性重建。
• 步骤 2 使用来自步骤 1 的解决方案作为两层漫反射光学组织重建的初始猜测。
• 步骤 3 使用来自步骤 2 的解决方案作为三层漫反射光学组织重建的初始猜测。

在所有步骤中，层厚度是在超声成像的基础上固定的，但允许其他组织特性发生变化，以确定每一层的最佳生理和光学特性解决方案。

• 3 步重建方法可准确确定每一层的光学血红蛋白特性，同时保持合理的处理时间。
• 此外，三步算法有助于防止拟合搜索陷入局部解的最小值。

5. 使用组织模拟体模进行验证和表征

• 我们首先通过使用由墨水和 20% 脂肪乳 (Baxter) 组成的均匀液体模型来表征 FD-DOS 仪器的性能及其 SNR（图 2b）； 体模的光学特性基于墨水浓度（用于吸收）和 Intralipid 浓度（用于散射）41。
• 数据显示在高达 10 cm 的 SDS 处具有良好的 SNR（图 2b），其中平均信号强度是测量强度的标准偏差的 28 倍。 每个波长的重建光学特性的精度为 3%–9%。
• 用于验证光学特性的准确性和深度敏感性的组织模拟体模实验。 平移台将源光纤移动穿过模型，以在 6.2 厘米到 10 厘米的 SDS 处进行测量。 执行非线性半无限拟合以重建幻象吸收和散射系数 (λ = 830 nm)。

• 在两层体模实验中，将具有固定光学特性的固体体模放置在液体体模内，并将光学探针（图 1b）放置在液体表面（图 2c）
• 深层两层体模实验验证了该仪器在 4.3 cm 的表层厚度下提取深层光学特性的能力。 每次测量重复 3 次；
• 吸收误差 <10%，散射误差 <15%。 半无限拟合也产生光学特性的估计，但作为两层的加权平均值并且具有更强的表层权重。

6. 体内胎盘氧动力学

胎盘的中心区域是监测的目标。 脂肪、直肌/子宫和胎盘层通过超声和 FD-DOS 进行表征。

光学衍生的血流动力学特性在基线时是稳定的（图 3a），并且 24 次稳定性测量中≥88% 具有 s.d. 对于胎盘 StO2、[HbT] 和 [HbO2] 分别小于 3%、2.0 μM 和 1.5 μM（图 3b）。母体左倾实验对心输出量和子宫胎盘灌注的位置变化敏感，这可导致母体心输出量增加高达 20%。每个参与者在母体倾斜前后的 StO2、[HbT] 和 [HbO2] 的平均值如图 3c 所示。 虽然参与者人数很少，但我们观察到了一个趋势； [HbT] 和 [HbO2] 在侧位增加（分别为 P = 0.05 和 P = 0.02，两侧配对样本 t 检验），提示含氧母体血液的胎盘灌注随之增加。

最后，我们测量了胎盘对母体高氧的血流动力学反应。 参与者通过面罩获得 100% FiO2，持续 20 帧（约 7 分钟）。 我们在母体高氧之前、期间和之后连续监测血红蛋白浓度。

7. 讨论

然而，到目前为止，我们的工作有一些局限性：

• 到目前为止，我们只探测了表面约 4 cm 内的前胎盘，胎盘光信号是由于母体和胎儿血液的组合。
• 尽管该方法具有临床前景，但需要进行更大样本量的临床研究来证实这些发现，并进行更复杂的统计分析，探索可能的混杂变量并生成具有更高特异性和敏感性的复合指标。

通过改进来自超声的空间信息，例如 3D 成像，我们可能能够改进均匀的板层组织模型，并以更高的保真度获得光学特性。

随着时间分辨率的提高，对功能激活的时间响应可以作为测试变量进行探索。 此外，改进的时间分辨率将提高对不断变化的条件的敏感性，并有助于有效评估多个胎盘部位。

目前，确定正则化超参数大约需要 90 分钟； 在我们的 3.2 GHz 四核计算机上，每帧数据的三层重建大约需要 90 秒。 使用 3.5 GHz 32 核工作站，这些时间可以分别减少到 ~12 分钟和 ~12 秒。

此外，我们在此报告的仪器和方法可能适用于对深埋在组织表面以下的其他内部器官（如子宫和肾脏）的氧功能进行体内研究。